प्रभाव
शोधकर्ता अपने lysmaniasis के लिए जीवन की खोज में तेजी लाते हैं
“हम पराजित थे,” डॉ। डॉ। बेंजामिन पेरी, जो उपेक्षित रोगों (DNDI) दवाओं के लिए एक inal शब्दांश रसायनज्ञ है। जब पेरी सात साल पहले संगठन में शामिल हुई थी, तो लक्ष्य स्वित्जर के जिनेवा में स्थित दो संभावित घातक परजीवी, चगास रोग और लैशमेनियासिस के लिए नए उपचार की खोज को तेज करना था। बड़ी मात्रा में, उन्होंने बहुत सफलता हासिल की। विभिन्न DNDI पोर्टफोलियो में एक संभावित लैशमैनियासिस दवा के लिए, हालांकि, प्रगति लगभग रुकी हुई थी।
पेरी कहते हैं, “हम दवा के अणुओं को बेहतर बनाने के तरीके नहीं खोज सके।” “वह या तो अपनी सारी ऊर्जा एक एंटी-पार्सले के रूप में खो देता है या वह भी ऐसा ही रहा।”
हालांकि, जब पेरी और उनके सहयोगियों ने डिपमाइंड के एआई सिस्टम, अल्फाफोल्ड के बारे में सुना तो चीजें बदल गईं। अब, विजय के जासूसी के काम और एआई के संयोजन का उपयोग करते हुए, शोधकर्ताओं ने विनाशकारी बीमारी को वास्तविक उपचार में बदलने का रास्ता साफ कर दिया है।
लेसमैनियासिस के लिए एक नया उपचार जल्द ही नहीं हो सकता है। यह बीमारी लैशमैनिया नस्ल के परजीवी के कारण होती है और एशिया, अफ्रीका, संयुक्त राज्य अमेरिका और भूमध्यसागरीय देशों में सैंडफ्लाई फैलती है।
विसेरल लेसमैनियासिस, सबसे गंभीर रूप, बुखार, वजन घटाने, एनीमिया और प्लीहा और यकृत विस्तार का कारण बनता है। नैरोबी, केन्या में DNDI के वरिष्ठ चिकित्सा प्रबंधक। “अगर इसका इलाज नहीं किया जाता है, तो यह घातक है,” जीना मुथो के यूटीए कहते हैं। ” Cutanus Lesmaniasis, सबसे आम रूप, त्वचा के घावों और दागों का कारण बनता है जो पत्तियों से बचते हैं।
विसेरल लैशमैनियासिस और एचआईवी सह-संक्रमित मरीजों। क्रेडिट: गुंडर विश्वविद्यालय
वैश्विक स्तर पर, लगभग एक बिलियन लोगों को घाव का खतरा होता है और हर साल बच्चों में बहुसंख्यक दिखाई देने वाले लिस्मानियासिस के बहुमत के 50-90,000 नए मामले होते हैं। जब चिकित्सा उपचार के क्षेत्र द्वारा बदल दिया जाता है, तो अधिकांश लंबे होते हैं और महत्वपूर्ण दुष्प्रभावों के साथ आते हैं।
पूर्वी अफ्रीका में, विसेरल लैशमैनियास की पहली पंक्ति के उपचार में दो अलग -अलग दवाएं, सोडियम स्टिबोग्लुकोनेट और पैरोमोमाइसिन शामिल हैं, जो अस्पताल को दिए गए दो इंजेक्शनों का 17 -दिन का कोर्स है। “यहां तक कि वयस्कों के लिए, यह इंजेक्शन बहुत दर्दनाक है, इसलिए आप 17 दिनों के लिए हर दिन बच्चे को इन दो इंजेक्शनों को देने की कल्पना कर सकते हैं,” यूटाटारा कहते हैं। लघु और अधिक प्रभावी यौगिक चिकित्सा के विकास के लिए DNDI के महत्वपूर्ण कार्य से पहले, यह उपचार 30 दिनों तक चला।
वैकल्पिक उपचार के लिए नस में जलसेक की आवश्यकता होती है जिसमें रेफ्रिजरेटर की आवश्यकता होती है और बाँझ परिस्थितियों में संचालित होता है। “सबसे सीमित बात यह है कि इन सभी उपचारों को अस्पताल में दिया जाना है,” उटारा कहते हैं। यह लागत में वृद्धि करता है, और IE रोगियों और उनके करियर आय, स्कूल और उनके परिवार के साथ समय खो देते हैं। “यह वास्तव में समुदायों को प्रभावित करता है।”
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लोग हमेशा खुद से पूछते हैं, ‘क्या हमने अल्फफोल्ड संरचना को देखा है?’ यह एक सामान्य पार्लस बन गया है।
माइकल बैरेट, बायोकेमिस्ट और परजीवी
पिछले DNDI के प्रयासों के कारण Visoral lysmaniasis के रोगियों ने अस्पताल में बिताए गए समय को पहले ही कम कर दिया है। लेकिन संगठन का अंतिम लक्ष्य मौखिक उपचार के साथ आना है जिसे स्थानीय स्वास्थ्य सुविधा या घर पर भी संचालित किया जा सकता है।
उस तरह के कट्टरपंथी सुधार में एक पूरी तरह से नई दवा की आवश्यकता हो सकती है। यदि आप उपचार में बदलने के लिए पूरी तरह से नए संयोजनों की तलाश कर रहे हैं, तो आप कहां से शुरू करते हैं?
हालांकि, अनुसंधान के इस क्षेत्र में दवा की खोज के लिए DNDI के दृष्टिकोण को “ओल्ड स्कूल” कहा जा सकता है, हालांकि, एक कारण है – यह अक्सर ड्रग्स खोजने का सबसे अच्छा तरीका है। सबसे पहले, शोधकर्ताओं ने उन लोगों को खोजने के लिए हजारों अणुओं की जांच की जो पूरी तरह से बीमारी के जीव पर हमला करने का वादा करते हैं। उसके बाद, वे उन अणुओं को अधिक प्रभावी बनाने की कोशिश करने के लिए एक झटका देते हैं। वह कहते हैं, “यह थोड़ा और ‘क्रूर शक्ति’ है। “हम आमतौर पर नहीं जानते कि यह कैसे करता है।”
बेंजामिन पेरी और जीना मुथो के यूटी टार। क्रेडिट: DNDI
पेरी का कहना है कि यह परीक्षण और त्रुटि दृष्टिकोण रोगियों के लिए एक नया उपचार खोजने का सबसे अच्छा तरीका है। लेकिन इष्टतम ptimization चरण अंधेरे में ठोकर की तरह दिखता है। पेरी कहते हैं, “आप ठीक हैं, ठीक है, मेरे पास यह रसायन है, बस इसमें कुछ यादृच्छिक बदलाव करें ‘जो कभी -कभी काम करता है,” पेरी कहते हैं। लेकिन उनके होनहार लैशमैनियासिस अणुओं के साथ, वे एक ईंट की दीवार से टकराएंगे। “हमने कोशिश की और यह काम नहीं किया।”
होप फॉल्स के रूप में, DNDI ने यूके में ग्लासगो विश्वविद्यालय के एक प्रोफेसर माइकल बैरेट को परमाणु भेजा, जो पिछले एक दशक से ड्रग्स का संचालन कर रहे हैं, इसके लिए मेटाबोल ओम मिक्स नामक एक तकनीक का उपयोग करते हुए।
बैरेट कहते हैं, “हमारे शरीर में सभी प्रकार की रासायनिक प्रक्रियाएं हैं, जहां हम परमाणुओं को उनके घटक निर्माण ब्लॉकों में काटते हैं और फिर उनका पुनर्निर्माण करते हैं,” बैरेट कहते हैं। “यह वास्तव में जीवन का आधार है।” सामूहिक रूप से, ये रासायनिक प्रतिक्रियाएं हमारे चयापचय का निर्माण करती हैं। परजीवी, जैसे कि लैशमैनियासिस, भी चयापचय हैं।
मेटाबोलिक प्रतिक्रियाओं को जैविक उत्प्रेरक द्वारा नियंत्रित किया जाता है जिसे एंजाइम कहा जाता है। कई दवाएं एंजाइमों के साथ हस्तक्षेप करके काम करती हैं, इसलिए बैरेट और इसके समूह ने चयापचय प्रतिक्रिया के दौरान किए गए अणुओं की तलाश की, यह पता लगाने के लिए कि दवा क्या करती है।
उन्होंने DNDI परमाणु को लैशमैनिया परजीवी पर रखा। “पर्याप्त यकीन है, चयापचय बदल गया है,” वे कहते हैं। बैरेट और उनके सहयोगियों ने एक अणु में भारी वृद्धि देखी, जिसका काम फॉस्फोलिपिड्स में बदलना है, एक प्रकार का वसा अणु जो एक कोशिका झिल्ली बनाता है। फिर भी एक ही समय में, वास्तव में फॉस्फोलिपिड्स की संख्या कम हो रही थी।
बेरेट ने पाया कि एंजाइम जो पहले अणु को फॉस्फोलिपिड्स में परिवर्तित करता था, वह दवा से प्रभावित था। इस प्रतिक्रिया का विघटन यह था कि कैसे परमाणु विरोधाभास को मार रहा था।
स्टेला अकीरोर और जॉन ओसेलुओ ने रोगी की जांच के बाद विवरण लिया। क्रेडिट: लामक ओडोडो – डीएनडीआई
लेकिन बाधाओं में से एक ने एक टक्कर का कारण बना, बैरेट के समूह ने दूसरे को मारा। वे जानना चाहते थे कि उनका लक्ष्य एंजाइम क्या दिखता है, लेकिन इसकी संरचना प्रयोगात्मक रूप से इसे खोजने के लिए असंभव के करीब होगी क्योंकि यह एक प्रकार का प्रोटीन था जो प्रयोगशाला में काम करने के लिए कुख्यात है। “वह झिल्ली में खुद को एम्बेड करता है, और इसे बहुत मुश्किल बनाता है,” बैरेट कहते हैं।
यह कहानी का अंत हो सकता है। लेकिन इसके बजाय पेरी ने बैरेट को दीपमाइंड के शोधकर्ताओं के संपर्क में रखा, जो Alphafold पर काम कर रहे थे, AI सिस्टम जो अपने अमीनो एसिड अनुक्रम से प्रोटीन की 3 डी संरचनाओं की भविष्यवाणी करता है। Alphafold टीम ने लक्ष्य प्रोटीन के अमीनो एसिड अनुक्रम को लिया और बैरेट और उनके सहयोगियों के साथ वास्तव में लौटा: इसकी 3 डी संरचना के लिए पूर्वानुमान।
बैरेट के समूह ने उस संरचना और DNDI अणु संरचना को लिया, और वे यह पता लगाने में सक्षम थे कि वे एक साथ कैसे फिट होते हैं – वस्तुतः, दवा प्रोटीन को कैसे संयोजित किया जाए।
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हम जिन रोगों के साथ काम करते हैं, वे ज्यादातर देशों में स्थानीय हैं जहां (एंजाइम .anic) बुनियादी ढांचा महान नहीं है।
बेंजामिन पेरी, इनल वाइस -चैनिस्ट
तब से, यूरोपीय बायोइनफॉर्मेटिक्स इंस्टीट्यूट ऑफ डीपमाइंड, ईएमबीएल की साझेदारी में, शोधकर्ताओं के लिए लाखों प्रोटीन संरचनाओं का एक डेटाबेस बनाया गया है। Alphafold प्रणाली का एक खुला स्रोत कार्यान्वयन भी उपलब्ध है। बैरेट कहते हैं, “अब कोई भी अपने प्रोटीन एमिनो एसिड अनुक्रम ले सकता है, इसे अल्फाफोल्ड्स में प्लग कर सकता है और संरचनाएं प्राप्त कर सकता है।” “यह क्रांतिकारी है।”
“यह, मेरे लिए, अल्फाफोल्ड ने माहौल में सबसे बड़ा बदलाव किया है,” पेरी कहते हैं। “लोग हमेशा खुद से पूछते हैं, ‘क्या हमने अल्फफोल्ड संरचना को देखा है?” यह एक सामान्य बात बन गई है।
प्रोटीन संरचना की भविष्यवाणियों की उपकर कई मायनों में दवा-खोज शोधकर्ताओं के लिए उपयोगी साबित हो रही है।
लैशमैनिया परजीवी की 20 से अधिक विभिन्न प्रजातियां हैं जो मनुष्यों में बीमारी का कारण बनती हैं, लेकिन बैरेट का समूह एक प्रजाति, लिशमैनिया मेक्सिको के साथ काम करता है। उनमें से अधिकांश दूसरों को अनुवाद करते हैं जब वे पाते हैं, तो उन्हें नहीं दिया जाता है-इसलिए उन्हें किसी भी निष्कर्ष को क्रॉस-चेक करने की आवश्यकता होती है। “हम उस लक्ष्य जीन के लिशमैनिया डोनोवानी संस्करण को प्राप्त कर सकते हैं, हम इसे डाल सकते हैं और इसे अल्फाफोल्ड एल्गोरिथ्म के माध्यम से बहुत जल्दी देख सकते हैं, क्या डोनोव का संस्करण मेक्सिको के संस्करण के समान ही बदल सकता है?”
लैशमैनिया परजीवी में लक्ष्य एंजाइम बेरेट का एक मानव संस्करण भी है। शोधकर्ताओं को यह सुनिश्चित करने की आवश्यकता होगी कि रोगियों के लिए संभावित दुष्प्रभावों से बचने के लिए, केवल एंजाइम के परजीवी संस्करण पर एक नई दवा के साथ हमला किया जाता है – कुछ ऐसा जो वे जानते हैं कि मानव संस्करण कैसा दिखता है, यह जानना आसान होगा। पेरी कहते हैं, “हमें अल्फाफोल्ड के साथ वह संरचना भी मिली।
बेशक, Alphafold हर संभव प्रोटीन को सटीक रूप से मोड़ नहीं सकता है। और इसे करने के लिए, दवा अकेले सब कुछ प्रदान नहीं करती है जो शोधकर्ताओं को दवा की खोज की आवश्यकता होती है। अगला चरण-परिवर्तन एक एआई प्रणाली विकसित करना है जो राजा किंग-स्ट्रक्चर और दवा की भविष्यवाणी करने में सक्षम है, और यह पता लगाएं कि वे एक साथ कहाँ फिट होते हैं।
जब परमाणु परमाणु लैशमैनियासिस के खिलाफ वास्तविक उपचार अभी भी परमाणु बेरेट के हल होने से पहले ही छोड़ दिया जाता है – अगर यह कभी भी वहां पहुंचता है – तो यह दर्शाता है कि जब नई दवाओं की जांच करने की बात आती है, तो अल्फफोल्ड बाधा को कम कर सकता है। उपेक्षित बीमारियों के लिए नए उपचारों का शिकार करने वाले शोधकर्ताओं के लिए, जहां धन अक्सर तंग होता है, यह सब एक अंतर बना सकता है।
जबकि ड्रग डिस्कवरी शोधकर्ता इस बात के बारे में अंधेरे में हैं कि कैसे पीटी ज़ी को होनहार अणुओं को कैसे पीटें, एक त्वरित और आसान झटका से आगे बढ़ने का मतलब है कि बहुत अधिक समय और पैसा निवेश करना। जब धन दुर्लभ होता है, तो उन्हें कठिन बेचा जाता है। बैरेट कहते हैं, “हम उपेक्षित उष्णकटिबंधीय रोगों के मुद्दों पर एक रसोई सिंक नहीं फेंक सकते हैं, क्योंकि कोई पैसा नहीं है।
लेकिन अल्फाफोल्ड्स जैसे साधन उन शोधकर्ताओं के लिए सुलभ हो सकते हैं जो अपने यौगिकों के रसायन विज्ञान को पिन करने के लिए महंगे उपकरणों का उपयोग नहीं कर सकते हैं। पेरी कहते हैं, “हम जिन रोगों के साथ काम करते हैं, वे ज्यादातर देशों में स्थानीय हैं, जहां बुनियादी ढांचा महान नहीं है।”
यदि एक अल्फाफोल्ड इस बात को उजागर करने में मदद कर सकता है कि एक परमाणु काम एक संरचना को कैसे लक्षित कर रहा है जो एक बीमारी के खिलाफ काम करता है-तो यह DNDI की संभावित नई लैशमैनियास दवा जैसी दवा के साथ करता है। वास्तविक उपचार में आणविक। “हम इस फंतासी तरीके से नहीं देख सकते थे कि हमारे आणविक संपर्क के साथ आणविक संपर्क और कहते हैं, हमें यहां अन्य कार्बन की आवश्यकता है, या इसे नाइट्रोजन से छुटकारा दिलाएं, इसे चारों ओर ले जाएं, इस तरह की सामग्री हमारे लिए थी,”। “सिवाय, अब, यह नहीं है।”
