एआई के साथ पार्किंसन के साथ शुरुआत में शुरुआत

Alphafold पूर्वानुमान नए उपचार की ओर बढ़ रहे हैं जो दुनिया भर में 10 मिलियन से अधिक लोगों को प्रभावित कर सकते हैं

यह अक्सर उन लोगों के बाद कठिन संतुष्टि का एक उपकरण था जो अक्सर पहाड़ी पर लड़ते हैं। डेविड कोमोंडर और उनके सहयोगियों ने अंततः गुलाबी 1 की एक लंबी रचना प्रकाशित की। जीन में परिवर्तन जो इस प्रोटीन को एनकोड करते हैं, शुरुआती शुरुआत के पार्किंसंस का कारण बनते हैं, एक न्यूरोडिगेंटिव बीमारी, जिसमें विभिन्न प्रगतिशील लक्षण-कंपन और चलती शरीर होता है। लेकिन जब अन्य विजय .निक टीमों ने एक ही प्रोटीन के लिए अपनी रचनाएँ प्रकाशित कीं, तो यह स्पष्ट हो गया कि कुछ गलत था।

कोमोरर की लैब में पीएचडी छात्र ज़ोंग यान गण कहते हैं, “अन्य दो संरचनाएं हमारे समूह द्वारा बनाई गई संरचना से बहुत अलग लग रही थीं।” मेलबर्न, एलिजा हॉल इंस्टीट्यूट मेडिकल एफ एफ। मेडिकल रिसर्च इन ऑस्ट्रेलिया स्ट्रालिया)। वे अजीब सुविधाओं के साथ अजीब थे, जो दूसरों में मौजूद नहीं थे। हिस्सेदारी उच्च थी: पिंक 1 को समझना नए उपचार को अनलवेड लॉक में मदद कर सकता है, जो पार्किंसन के मूल कारणों को प्रभावित करता है, जो दुनिया भर में 10 मिलियन से अधिक लोगों को प्रभावित करता है।

जब कोमोन्डर की टीम ने अपने स्वयं के निष्कर्षों पर भरोसा किया, तो विरोधाभासी परिणामों ने कुछ बड़े सवाल उठाए। और एक प्रतिस्पर्धी अनुसंधान क्षेत्र में, वे जानते थे कि वे जवाब के लिए शिकार के लिए अकेले नहीं होंगे। कोमोंडर कहते हैं, “न केवल इन कठिन नट्स को तोड़ने के लिए, बल्कि, एक बार जब वे टूट जाते हैं, तो आप अचानक पूरे मैदान को खोलते हैं।”

आखिरकार टीम ने रहस्य को हल किया, लेकिन यह कई वर्षों के अनुसंधान, एक अवसर खोज और डिपमाइंड के प्रोटीन-ट्रैक्ट फोरकास्टिंग सिस्टम, अल्फाफोल्ड के साथ मदद करता है।

पार्किंसंस के लक्षण तब विकसित होते हैं जब किसी का मस्तिष्क अब रासायनिक डोपामाइन को पर्याप्त नहीं बना सकता है। पार्किंसंस प्राप्त करने वाले अधिकांश लोग विशिष्ट कारण नहीं जान पाएंगे, लेकिन लगभग 10% रोगी एक विशेष आनुवंशिक परिवर्तन की ओर इशारा कर सकते हैं। इन मामलों में, पार्किंसंस जल्दी विकसित होता है, 50 वर्ष की आयु तक पहुंचने से पहले लोगों को प्रभावित करता है।

आनुवंशिक उत्परिवर्तन में से एक जीन में है जो गुलाबी 1 प्रोटीन को एन्कोड करता है। पिंक 1 माइटोकॉन्ड्रिया को तोड़ने और हटाने में एक प्रमुख भूमिका निभाता है, जिसे अक्सर हमारी कोशिकाओं के अंदर एक पावरहाउस के रूप में संदर्भित किया जाता है। “आपकी उम्र, माइटोकॉन्ड्रिया पुरानी और क्षतिग्रस्त हो सकती है,” गण कहते हैं। “पिंक 1 नए लोगों के लिए एक रास्ता बनाने के लिए पुराने माइटोकॉन्ड्रिया को रीसाइक्लिंग करने के शरीर की विधि का एक हिस्सा है।”

जब इस तंत्र को वापस ले लिया जाता है, तो क्षतिग्रस्त माइटोकॉन्ड्रिया डोपामाइन तंत्रिका कोशिकाओं के नुकसान की ओर जाता है, और अंततः पार्किंसंस की ओर जाता है। तो स्थिति का इलाज करने के बेहतर तरीके खोजने के तरीकों में से एक गुलाबी 1 और इसकी भूमिका को बेहतर ढंग से समझना है।

जब शोधकर्ताओं ने पाया कि गुलाबी 1 पार्किंसंस 2004 में बीमारी का कारण बन सकता है, तो इसकी संरचना को ढूंढना एक प्रमुख लक्ष्य बन गया है – लेकिन यह आगे नहीं था, क्योंकि मानव गुलाबी 1 लैब में उत्पादन करने के लिए बहुत अस्थिर था। अपने शुद्ध चौड़े कास्ट करने के लिए मजबूर, विजय ने पाया कि गुलाबी 1 के कीट संस्करण – जैसे कि पुराने – पुराने – प्रयोगशाला में उत्पादन और अध्ययन करने के लिए पर्याप्त थे।

जो हमें अपनी कहानी की शुरुआत में वापस लाता है। कोमोंडर की टीम ने 2017 में अपनी गुलाबी 1 संरचना प्रकाशित की। लेकिन जब अन्य शोधकर्ताओं ने एक अलग कीट (आटा बीटल) से एक ही प्रोटीन के लिए अलग -अलग गठन प्रकाशित किए, तो वे जानते थे कि उनके पास कहानी का केवल हिस्सा था। यह पूरी तरह से आश्चर्यजनक नहीं था। आखिरकार, प्रोटीन गतिशील अणु है। “वे मशीनों की तरह हैं, और वे अलग -अलग आकृतियाँ ले सकते हैं,” गन कहते हैं। यदि प्रबुद्ध संरचना केवल उन आकृतियों में से एक थी – लंबी प्रक्रिया के एक चरण के दौरान गुलाबी 1 का एक स्नैपशॉट?

गेन ने यह पता लगाने के लिए एक महत्वाकांक्षी कार्य के रूप में काम किया कि पिंक 1 अपनी पीएचडी परियोजना के रूप में अपनी सक्रियता प्रक्रिया के प्रत्येक चरण के दौरान कैसा दिखता है। यह इस काम के दौरान था कि उन्होंने कुछ अजीब देखा: एक अणु जो बहुत बड़ा लग रहा था। “आमतौर पर आप इसे अनदेखा करते हैं क्योंकि कुछ ऐसा है जो सिर्फ एक साथ मिलाया गया है, जैसे कि स्क्रैम्बल अंडे सफेद प्रकार के होते हैं,” कोमोंडर कहते हैं।

लेकिन गाने को कुंड इलेक्ट्रॉन बीम का उपयोग करके जांचा जाता है। कोमोंडर ने स्वीकार किया, “मुझे याद है कि झोंग को यह बताना है, ‘हां, आप इसे आज़मा सकते हैं, लेकिन वह कभी काम नहीं करेगा’,” कोंडर ने कबूल किया।

Istence ta sp ads में भुगतान किए गए गाने। जो शोधकर्ता खोज रहे थे, वे जो खोज रहे थे, वे बहुत परमाणु थे: गुलाबी 1। लेकिन इतना बड़ा क्यों? यह पता चला कि पिंक 1 को कंपनी पसंद है। एक एकल प्रोटीन के बजाय, इसे हीरे के रूप में जाना जाने वाला अणुओं की एक जोड़ी में समूहीकृत किया गया था, जो अभी भी बड़े डिजाइनों में खुद को व्यवस्थित करता है। “गुलाबी 1 के छह हीरे बड़े, बैगेल -शेप्ड रचनाओं में इकट्ठा हो रहे थे,” गन कहते हैं।

इस अवसर की खोज का मतलब है कि यह क्रायो-ईएम का उपयोग कर सकता है, जो एक एकल गुलाबी 1 छोटे अणु के लिए प्रोटीन की शारीरिक संरचना के लिए काम नहीं करेगा। जवाब था।

पहले पिंक 1 द्वारा प्रकाशित कोई गलती नहीं थी – इसके अलग -अलग रूप थे जो प्रोटीन को इसकी सक्रियता प्रक्रिया के विभिन्न चरणों में ले गए थे। लेकिन एक पकड़ थी। इन सभी व्यावहारिक कार्यों को कीड़ों से प्राप्त गुलाबी 1 का उपयोग करके किया गया था। पार्किंसन के साथ मनुष्यों के लिए उनके निष्कर्षों के प्रभावों को समझने के लिए, उन्हें यह जांचना होगा कि क्या उनके निष्कर्षों ने प्रोटीन के मानव संस्करण में विस्तार किया है।

कोमोंडर और उनकी टीम अल्फाफोल्ड की ओर मुड़ गई। कोमोंडर कहते हैं, “हमारे पास ये नए डिजाइन थे और उस समय, हम ग्रह पर केवल एक ही थे, यह जानने के लिए कि गुलाबी 1 सक्रियण के दौरान कैसे दिखता था।” इसलिए उन्होंने मानव-जनित गुलाबी 1 के गठन के लिए इसके पूर्वानुमान को कॉल करने के लिए Alphafold का उपयोग किया, और बाद में यह स्क्रीन पर था। वह कहते हैं कि अल्फाफोल्ड की भविष्यवाणियां “पूरी तरह से चौंकाने वाली” कितनी सटीक थीं।

बाद में, जब गान ने मनुष्यों में गुलाबी 1 हीरे के गठन की भविष्यवाणी करने के लिए अल्फफोल्ड में दो प्रोटीन अनुक्रम रखे, तो परिणाम कीट प्रोटीन के साथ इसके प्रयोगात्मक कार्य के साथ लगभग अस्पष्ट था। “हीरा मूल रूप से दिखा रहा था कि कैसे इन दोनों प्रोटीनों से संपर्क किया गया था ताकि वे काम कर सकें और एक साथ काम कर सकें,” कोमोंडर कहते हैं, “

कई प्रायोगिक परिणामों और अल्फफोल्ड के बीच आसन्न विन्यास ने डिजाइन किए गए डिजाइनों को आत्मविश्वास से आत्मविश्वास से एआई प्रणाली को उनके अनुभवजन्य कार्य के लिए अधिक सार्थक दिया। वे अल्फाफोल्ड का उपयोग करने के लिए आगे बढ़े जो हीरे के डिजाइन पर एक विशिष्ट परिवर्तन को प्रभावित करेगा – कैसे परिवर्तन से पार्किंसन हो सकता है, और उनके संदेह की पुष्टि की गई।

“हम इस विशेष परिवर्तन वाले लोगों के लिए तुरंत कुछ वास्तविक अंतर्दृष्टि पैदा करने में सक्षम थे,” कोमोंडर कहते हैं। यह अंतर्दृष्टि अंततः नए उपचार का नेतृत्व कर सकती है। “हम सोचना शुरू कर सकते हैं,” इस तथ्य से निपटने के बजाय कि यह टूट गया है, प्रोटीन को ठीक करने के लिए हमें किस तरह की दवाएं विकसित करनी हैं, “कोमोंडर कहते हैं।

उन्होंने अगस्त 2021 में जर्नल नेचर में पिंक 1 की सक्रियता पद्धति के बारे में अपने निष्कर्ष प्रस्तुत किए और दिसंबर 2021 की शुरुआत में पेपर को स्वीकार कर लिया गया। यह पता चला है कि कनाडा के TREMP लैब, मॉन्ट्रियल के शोधकर्ताओं ने एक ही निष्कर्ष पर पहुंचा है, और जब यह हो। टीम का पेपर दिसंबर 2021 में प्रकाशित हुआ था, वेई लेखकों को अंतिम शोध को ट्रैक करना था। कोमोंडर कहते हैं, “हमें क्रिसमस से तीन दिन पहले पेपर खत्म करने के लिए कहा गया था, ताकि इसे 2021 में प्रकाशित किया जा सके।” “यह एक क्रूर समय सीमा थी।”

अंत में, ये हाई प्रोफाइल पेपर एक -दूसरे के हफ्तों के भीतर सामने आए, दोनों पार्किंसंस परमाणु पर आधारित महत्वपूर्ण अंतर्दृष्टि में योगदान दे रहे थे।

बेशक, फील्ड शोधकर्ताओं के लिए कई सवाल बचे हैं, और अल्फफोल्ड्स कुछ उत्तरों तक पहुंचने में मदद करने के लिए स्वतंत्र रूप से उपलब्ध हैं। उदाहरण के लिए, वरिष्ठ पोस्टडॉक्टोरल शोधकर्ता सिलवी क्यू ले लेगरी, कोमुंदर के एक वरिष्ठ पोस्टडॉक्टोरल शोधकर्ता, पार्किंसंस को प्रोटीन के छोटे टुकड़ों के साथ मिलकर कारण बनता है – इसने वीपीएस 13 सी नामक एक बड़े प्रोटीन की संरचना को खोजने के लिए अल्फफोल्ड का उपयोग किया है।

“अब, हम अलग -अलग सवाल पूछना शुरू कर सकते हैं,” वे कहते हैं। “इसके बजाय ‘यह कैसा दिखता है?” हम पूछना शुरू कर सकते हैं, ‘यह कैसे काम करता है?’, ‘यह प्रोटीन बदलता बीमारी का कारण कैसे बनता है?’

अल्फ़ाफोल्ड के कई लक्ष्यों में से एक चिकित्सा अनुसंधान में तेजी लाना है, और इसे शुरुआती अल्जाइमर वाले लोगों के जीन अनुक्रमों पर भी लागू किया जा रहा है, जिससे शोधकर्ताओं को व्यक्तिगत मामलों के कारण की जांच करने की अनुमति मिलती है। कोमोंडर कहते हैं, “अल्फाफोल्ड हमें मानव मॉडल डेलो के आधार पर इसे सुधारने की अनुमति देता है।” “यह बहुत शक्तिशाली है।”