Один из белковых связующих LPDI De novo (красный), связанный с белком Bcl2 (синий) в комплексе с одобренным FDA препаратом venetoclax (Beige) © LPDI EPFL
Селия Лутербахер
В 2023 году ученые из Объединенной школы инженерных и школ наук о науках о науках о жизни и иммуноинженерии белков (LPDI), возглавляемой Bruno Correia, опубликовали глубокомутальный трубопровод для проектирования новых белков для взаимодействия с терапевтическими мишенями. Масиф может быстро сканировать миллионы белков для определения оптимальных совпадений между молекулами на основе их химических и геометрических поверхностей, что позволяет ученым разработать новые взаимодействия белка, которые играют ключевую роль в регуляции клеток и терапии.
Через полтора года команда сообщила о захватывающем продвижении этой технологии. Они использовали MASIF для разработки новых белковых связующих для взаимодействия с известными белковыми комплексами с участием мелких молекул, таких как терапевтические препараты или гормоны. Поскольку эти связанные малые молекулы вызывают тонкие изменения в поверхностных свойствах («NeoSurfaces») этих белковых лекарственных комплексов, они могут действовать как «на» или «выключатели» для тонкого контроля клеточных функций, таких как транскрипция ДНК или деградацию белка.
«Наша идея состояла в том, чтобы разработать взаимодействие, при котором небольшая молекула заставляет двух белков объединяться. Некоторые подходы были сосредоточены на скрининге для таких маленьких молекул, но мы хотели спроектировать новый белок, который будет связываться с определенным комплексом белка-лекарства »,-говорит ученый LPDI и автор сопоставления Энтони Маршан и.
Примечательно, что команда показала, что MASIF мог плавно наносить представления поверхности белка («отпечатки пальцев»), которые были обучены только на белках для неосурфейсов, появляющихся из комплексов белков. В то время как большинство систем проектирования белков, основанных на обучении, работают только на аминокислотных строительных блоках от природы, чувствительность и обобщение Масифа к мелким молекулам означает, что они могут использоваться для проектирования химически индуцированных взаимодействий белка в инженерных клетках для лечения или биосенсоров, контролируемых лекарственными средствами, на основе лечения на основе лекарств.
Если вы можете точно контролировать пространственно-временную активность клеточной терапии с помощью малых молекул переключателей, то вы действительно можете повысить безопасность и эффективность лечения.
– Стивен Бакли, LPDI EPFL
Маленький, но мощный
В то время как связывание белка может показаться таким же простым, как подходящие кусочки головоломки вместе, в действительности вариации поверхности белка затрудняют прогнозирование того, как и где будут происходить события связывания. Как и в своем предыдущем исследовании, команда разработала новые белковые связующие, используя MASIF для генерации «отпечатков пальцев» для поверхностных особенностей, таких как положительный и отрицательный заряд, гидрофобность, форма и т. Д. Затем они идентифицировали комплементарные поверхности из базы данных, цифровые фрагменты белка на более крупные Строительные леса, и выбранные связующие, предсказываемые лучше всего вписываться в свои цели.
«Разница здесь заключается в том, что мы предполагаем, что поверхностные особенности изменения белка, если небольшая молекула связывается с ней, создавая неоповностную. Масиф смог захватить эту разницу с высокой степенью чувствительности »,-говорит аспирант LPDI и соавтор Arne Schneuing LPDI.
Команда экспериментально проверила свои новые белковые связующие в отношении трех белковых комплексов, связанных с лекарственными средствами, содержащими гормон прогестерон, одобренный FDA препарат лейкемии и в природе, происходящий в природе антибиотический актинонин соответственно. Белковые связующие, разработанные с использованием MASIF, успешно распознавали каждый комплекс лекарственного белка с высокой аффинностью. Исследователи объясняют, что это было возможно, потому что Масиф основан на общих поверхностях, которые применяются как к белкам, так и к малым молекулам, поэтому они смогли отобразить малые молекулы на то же пространство дескрипторов, которое Масиф обучали для белков.
«Масиф имеет относительно небольшое количество параметров – около 70 000 по сравнению с миллиардами для больших систем глубокого обучения, таких как CHATGPT. Это возможно, потому что мы используем только ключевые функции поверхности, что приводит к высоким уровням абстракции. Другими словами, мы не даем системе полную картину; Только та часть, которую мы думаем, имеет значение для решения проблемы », – говорит Шневинг.
Лучший контроль над ячейками CAR-T
Захватывающим потенциальным применением этой работы является тонкий контроль лечения рака на основе клеток, таких как терапия химерным антигеном-рецептором (CAR-T), которая включает в себя инженерию Т-клетки пациента, чтобы лучше нацелить рак. Но после повторного введения в пациента, инженерные клетки могут атаковать неправильные цели-потенциально вызывая вредные побочные эффекты-или могут исчерпывать их способность бороться с раком. В эксперименте с проверкой концепции команда EPFL показала, что индуцируемая венетоклакс система, разработанная с MASIF, была эффективной для включения активности уничтожающих опухоль CAR-T-клеток in vitro.
«Если вы можете точно контролировать пространственно-временную активность клеточной терапии с помощью небольших молекул-переключателей, то вы действительно можете повысить безопасность и эффективность лечения»,-приказывается студент PhD LPDI и автор со стороны Стивена Бакли.
Эта работа была выполнена в сотрудничестве с Майклом Бронштейном, научным директором исследовательского института биомедицинского искусственного интеллекта (Aithyra) Австрийской академии наук.
Ссылки
- Нацеливание на белко -лиганд NeoSurfaces с обобщенным инструментом глубокого обучения, Маршанд А., Бакли С., Шневинг, А. и соавт.Полем Природа (2025).
- De novo дизайн белковых взаимодействий с учеными поверхностными отпечатками пальцев, Gainza, P., Wehrle, S., Van Hally-Beauvais, A. et al.Полем Природа (2023).
Эпфл
